HEMATOLOGI II (FIBRINOLISIS DAN ANTIFIBRINOLITIK)

1. FIBRINOLISIS

Fibrinolisis merupakan kondisi pecahnya fibrin (salah satu agen pembeku darah yang diproduksi dalam darah sebagai produk akhir koagulasi). Darah juga mengandung enzim fibrinolitik yang berguna mecegah pembentukan gumpalan atau pembekuan darah pada area yang tidak terluka, sehingga tidak akan menghalangi aliran darah, dan juga enzim ini akan menghancurkan fibrin bila luka telah sembuh. Trombosis merupakan pembentukan gumpalan atau bekuan darah yang tidak normal, yang terjadi bila terdapat gangguan pada jalur pembekuan darah dan pemecahan fibrin. Obat yang dapat mengaktifkan kerja fibrinolisis dapat juga menyembuhkan penyakit seperti embolisme paru-paru, dan infraksi miokardial yang disebabkan karena adanya gumpalan darah yang menghalangi aliran darah.

Fibrinolitik bekerja sebagai trombolitik dengan cara mengaktifkan plasminogen untuk membentuk plasmin, yang mendegradasi fibrin dan kemudian memecah trombus. Manfaat obat trombolitik untuk pengobatan infark miokard telah diketahui dengan pasti. Yang termasuk dalam golongan obat ini di antaranya streptokinase, urokinase, alteplase, dan anistreplase.

skema sistem fibrinolitik

plasminogen activators, tissue plasminogen activator (tPA) and urokinase plasminogen activator (UPA), membelah ikatan Arg560-Val561 dari plasminogen untuk menghasilkan enzim plasmin aktif. Lysine-binding sites dari plasmin (dan plasminogen) memungkinkannya untuk mengikat fibrin, sehingga fibrinolisis fisiologis merupakan “fibrin specific”. Kedua plasminogen (melalui lysine binding sites) dan TPA memiliki afinitas khusus terhadap fibrin. Terbentuk fibrin degradation product (FDP) merupakan bentukan fibrin yang terdegradasi oleh plasmin. Setiap plasmin bebas membentuk suatu komplesk α2-antiplasmin (α2Pl) (Konkle, 2010). Sistem hemostasis mengontrol pembentukan trombin aktif atau trombosis melalui mekanisme umpan balik sehingga menghasilkan keseimbangan antara aktivasi dan inhibis

- Mekanisme fibrinolisis

Fibrinolisis adalah mekanisme fisiologis yang bekerja secara konstan dengan sistimpembekuan darah untuk menjamin lancarnyaaliran darah ke organ perifer atau jaringantubuh Koagulasi dan fibrinolisis merupakan mekanisme yang saling berkaitan erat sehingga seorang tidak dapat membicarakan masalah koagulasi tanpa di sertai dengan fibrinolisis demikian juga sebaliknya.dalam system koagulasis dan fibrinolisis terdapat system lain yang mengatur agar kedua proses tidak langsung berlebihan .sistem tersebut terdiri dari faktorF 86 Hemostatisn faktor penghambat ( inhibitor). Seluruh proses merupakan mekanisme terpadu antara aktifitas pembuluh darah,fungsi trombosit ,interaksi antara prokoagulan dalam sirkulasi dengan trombosit ,aktifasi fibrinolisis dan aktifitas inhibitor.

- Faktor-faktor yang mempengaruhi fibrinolisis :

a.       Usia : Proses fibroinolisis pada anak-anak dan dewasa lebih cepat dari pada orang tua. Orang tua lebih sering tekena penyakit kronis, penurunakan fungsi hati dapat sitensis dari faktor pembekuan darah.

b.      Merokok : Merokok dapat menaikkan fibrinogen darah, menambah agregasi trombosit, menaikkan hematokrit dan viskositas darah.

c.        Aktivitas fisk :  latihan fisik memacu aktivitas fibrinolysis darah  terhadap  keseimbangan hemostatis pertama kali diamati oleh john hunterk pada tahun 1794 dimana ia menemukan darah hewan yang tidak membeku setelah lari jarak jauh.

streptokinase

            Streptokinase merupakan pengaktif plasminogen. Streptokinase sebenarnya bukan enzim, melainkan glikoprotein dengan berat molekul 45.000–50.000 Dalton. Glikoprotein ini dihasilkan oleh streptokokus grup β-hemolitik Lancefield grup C. 

         Streptokinase mengaktivasi plasminogen dengan cara tidak langsung yaitu denngan bergabung terlebih dahulu dengan plasminogen untuk membentuk kompleks activator. Selanjutnya kompleks activator tersebut mengkatalisis perubahan plasminogen bebas menjadi plasmin.

     Farmakodinamik

              Streptokinase akan bergabung dengan plasminogen dan membentuk kompleks enzim. Kompleks enzim tersebut akan memecahkan ikatan antara asam amino valin dan arginin pada plasminogen lainnya (bukan plasminogen yang terlibat dalam pembentukan kompleks enzim). Akibatnya, plasminogen berubah menjadi bentuk aktifnya, yaitu plasmin. Selanjutnya, plasmin akan mendegradasi fibrin-fibrin pada trombus sehingga sumbatan/clot darah dapat terurai.

    Farmakologi 

        Streptokinase merupakan pengaktif plasminogen. Streptokinase sebenarnya bukan enzim, melainkan glikoprotein dengan berat molekul 45.000–50.000 Dalton. Glikoprotein ini dihasilkan oleh streptokokus grup β-hemolitik Lancefield grup C. 

    Farmakokinetik : eliminasi pada sistem retikuloendotelial. waktu paruh 20-82 menit

    

2. ANTIFIBRINOLITIK

Antifibrinolitik merupakan obat yang digunakan sebagai terapi yang dapat mencegah terjadinya resiko re-bleeding. Antifibrinolitik bekerja menghambat aktivasi plasminogen menjadi plasmin, mencegah break-up dari fibrin dan menjaga stabilitas menggumpal.

    Asam traneksamat merupakan obat antifibrinolitik yang banyak digunakan dan tersedia di Indonesia. Antifibrinolitik bekerja menghambat sistem fibrinolitik yang merupakan proses berkebalikan dari koagulasi atau pembekuan darah.

FARMAKODINAMIK

fibrinolisis diperankan terutama oleh plasmin. Plasmin mengenali residu lisin di fibrin dan kemudian akan membelah fibrin menjadi fibrin degradation product (FDP). Tempat plasmin atau plasminogen mengenali residu lisin ini dinamakan lysine binding site.

Terdapat lima lysine binding site pada plasminogen yaitu satu untuk setiap domain kringe (K1 – K5) dari protein plasminogen. Adapun afinitas traneksamat pada tiap lysing binding site tidaklah sama dimana terdapat satu lysine binding site dengan afinitas tinggi (konstanta disosiasi = 1,1 μmol/L) dan empat lainnya memiliki afinitas yang rendah (Kd = 750 μmol/L). Inhibisi dari plasminogen dapat tercapai dengan interaksi pada hanya satu lysine binding site dengan afinitas tinggi.

Seperti disinggung di atas, dengan struktur yang mirip lisin, maka asam traneksamat akan mengikat lysine binding site. Dengan demikian, hal ini akan menghalangi ikatan plasmin dengan fibrin. Akibatnya, proses pembelahan fibrin oleh plasmin akan dihambat. Oleh sebab itu, asam traneksamat akan menghalangi proses lisis dari bekuan darah oleh sistem fibrinolitik.

cara kerja asam traneksamat menghambat plasmin

mekanisme asam traneksamat menjaga kestabilan bekuan darah

lysine binding site juga merupakan tempat interaksi plasmin dengan α2-antiplasmin. Hal ini menyebabkan asam traneksamat juga akan menghalangi kerja inhibitor dari plasmin ini. Selain plasmin, asam traneksamat juga menghambat aktivasi tripsinogen oleh enterokinase dan secara lemah menghambat trombin.

Di susunan saraf pusat (SSP), asam traneksamat dapat berikatan dengan reseptor GABAA sehingga menyebabkan hambatan proses GABA-mediated-inhibition di SSP. Dampak dari hambatan ini adalah hipereksitabilitas sistem saraf yang dapat memicu kejang. Memang pada percobaan pemberian topikal asam trankesamat pada hewan ke susunan saraf pusat, obat ini dapat memicu kejang. Kejadian kejang ini juga terjadi saat asam traneksamat tidak sengaja dimasukan ke pasien secara intratekal.

FARMAKOKINETIK

Konsenterasi maksimum asam traneksamat dalam plasma dapat dicapai dalam jangka waktu 3 jam setelah pemberian oral. Adanya makanan dalam sistem pencernaan tidak mempengaruh absorpsi maupun parameter farmakokinetik lainnya dari obat.

Setelah injeks IV dari 1 g asam traneksamat, proses eliminasi mengikuti 3 fase eksponensial dengan 95% obat diekskresikan tanpa perubahan di urin. Totak clearence sekitar 6,6 – 7 L/jam (110 – 116 mL/menit). Adapun total ekskresi urin dari segi kuantitas obat adalah 959 mg/g. Dosis intravena 10 mg/kg berat badan didapat di urin pada saru jam pertama pemberian IV. Ekskresi total naik sampai 45% setelah 3 jam dan sekitar 90% setelah 24 jam.

Dengan konsenterasi plasma 5 – 10 mg/L, asam traneksamat secara lemah (sekitar 3%) terikat ke protein plasma dengan hampir sebagian besar obat terikat ke plasminogen. Obat dapat menembus sawar darah otak dan berdifusi secara cepat ke cairan sendi dan membran sinovial. Adapun tingkat ekskresi asam traneksamat di air susu kecil hanya sekitar 1% dari konsenterasi puncak dari plasma. Obat ini juga dapat melewati sawar darah plasenta namun tidak dideteksi keluat melalui air liur.

Dari data in vitro maupun in vivo, kadar efektif obat asam traneksamat dalam plasma adalah 5 – 10 mg/mL atau 10 – 15 mg/mL. Pemberian 10 mg/kg dalam 20 menit diikuti dengan infus 1 mg/kg/jam akan mencapai kadar plasma asam traneksamat sebesar 28 – 31 mg/L.

Adapun untuk mencapai inhibisi total dari fibrinolisis, dibutuhkan dosis loading 30 mg/kg berat badan dan diikuti dengan infus rumatan 16 mg/kg berat badan per jam. Dari pengamatan diperoleh bahwa dosis 1 gram asam traneksamat secara intravena dapat memberi inhibisi optimal sistem fibrinolitik selama 8 jam.

POTENSI INTERAKSI OBAT

Dikarenakan hanya sedikit sekali asam tranekasamt yang metabolisme oleh tubuh, kecil kemungkinan obat ini berinteraksi secara farmakokinetik dengan obat lain. Tetapi, interaksi farmakodinamik dapat terjadi dan bisa menyebabkan efek yang serius.

Risiko terjadinya trombisis akibat asam traneksamat dapat meningkat apabila digunakan bersama dengan kontrasepsi hormon kombinasi, konsentrat kompleks faktor IX, anti-inhibitor coagulant concentrates, trombin, batroxobin, atau haemocoagulase.

Asam traneksamat juga dapat memperburuk efek prokoagulan dari tretinoin pada pasien dengan leukemia promielositik akut. Selain itu, pemberian bersamaan dengan rt-PA dapat mengurangi efikasi kedua jenis obat.

DOSIS 

Dosis oral (PO) dari asam traneksamat adalah 1 – 1,5 g (15 – 25 mg/kg berat badan) dua sampai tiga kali sehari. Adapun untuk intrvena (IV) pemberiannya adalah 0,5 – 1 gram dengan injeksi pelan tiga kali sehari.Pemberian alternatifnya adalah pemberian awal injeksi 0,5 – 1 gram kemudian diiukti infus 25 – 50 mg/kg kontinu selama 24 jam. Dosis ini harus dikurangi menjadi 5 – 10 mg/kg IV apabila pasien mengalami gangguan fungsi ginjal.

DAFTAR PUSTAKA

Handayani., Wiwik dan Sulistyo.2008.Asuhan Keperawatan Pada Klien Dengan Gangguan Sistem Hematologi.Jakarta. Salemba Medika Jagakarsa.

Mutschler dan Ernst.Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi. Bandung : ITB.

Prakarsa dan Kurniawan.2015. Identifikasi Sel Darah Merah Bertumpuk  Menggunakan Pohon Keputusan Fuzzy Berbasis Gini Index. Jurnal Buana Informatika. Vol 6 : 51 – 65.

PERTANYAAN 

1. Mengapa plasmin yang terlepas dari permukaan fibrin akan cepat mengalami inaktifasi?

2. mengapa obat asam traneksamat hanya sedikit sekali yang dimetabolisme oleh tubuh dan apa potensi interaksi obat yang terjadi?

3. bagaimana mekanisme eliminasi fibrinolisis obat streptokinase pada sistem retikuloendotelial?

4. berdasarkan data in vivo dan in vitro bagaimana kadar yang efektif untuk obat asam traneksamat dalam plasma?