ANTIHISTAMIN I (TURUNAN ETILENDIAMIN DAN KOLAMIN)

Histamin adalah senyawa jenis amin yang terlibat dalam tanggapan imun lokal, selain itu senyawa ini juga berperan dalam pengaturan fungsi fisiologis di lambung dan sebagai neurotransmitter. Sebagai tanggapan tubuh terhadap patogen, maka tubuh memproduksi histamin di dalam basofil dan sel mast, dengan adanya histamin maka terjadi peningkatan permeabilitas kapiler-kapiler terhadap sel darah putih dan protein lainnya. Hal ini akan mempermudah sel darah putih dalam memerangi infeksi di jaringan tersebut. Histamin bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor histamin di sel.

 Ada 4 jenis reseptor histamin yang telah diidentifikasi, yakni: 

Reseptor Histamin H1: Reseptor ini ditemukan di jaringan otot, endotelium, dan sistem syaraf pusat. Bila histamin berikatan dengan reseptor ini, maka akan mengakibatkan vasodilasi, bronkokonstriksi, nyeri, gatal pada kulit. Reseptor ini adalah reseptor histamin yang paling bertanggungjawab terhadap gejala alergi.

Reseptor Histamin H2: Ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan sekresi asam lambung. 

Reseptor Histamin H3: Bila aktif, maka akan menyebabkan penurunan penglepasan neurotransmitter, seperti histamin, asetilkolin, norepinefrin, dan serotonin. 

Reseptor Histamin H4: Paling banyak terdapat di sel basofil dan sumsum tulang. Juga ditemukan di kelenjar timus, usus halus, limfa, dan usus besar. Perannya sampai saat ini belum banyak diketahui. 

Beberapa fungsi pengaturan di dalam tubuh juga telah ditemukan berkaitan erat dengan kehadiran histamin. Histamin dilepaskan sebagai neurotransmitter. Aksi penghambatan reseptor histamin H1 (antihistamin H1) menyebabkan mengantuk. Selain itu ditemukan pula bahwa histamin juga dilepaskan oleh sel-sel mast di organ genital pada saat terjadi orgasme. 

Struktur Histamin

(a-imidazoliletilamin atau  1-H-imidazol-4-etanamin)

Mekanisme Kerja Histamin

Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor, histaminergik yaitu reseptor H1, H2, dn H3. Interaksi histamine dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi pada otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskuler dan meningkatkan sekresi muskus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga dapat menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein, yang menyebabkan sembab, dermatitis dan urtikaria. Efek ini di blok oleh antagonis H1.
Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan efek tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis H2
Reseptor H3 adlah reseptor histamine yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan-kawan, terletak pada ujung saraf aringan ottak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine, mediator alergi lain, peradangan. Efek ini di blok oleh antagonis H3

ANTIHISTAMIN

Antihistamin Adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi resptor H1, H2, H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. 

struktur antihistamin

Mekanisme Kerja Antihistamin

Antihistamin terutama bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan resptor khas. Berdasarkan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi (1) antagonis H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. (2) antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobtan penderita tukak lambung. (3) antagonis H3 sampai sekarng belum digunakan untuk pengobtan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan system kardiovaskuler.
Antihistamin (antagonis histamin) merupakan zat yang mampu mencegah penglepasan atau kerja histamin. Istilah antihistamin dapat digunakan untuk menjelaskan antagonis histamin yang mana pun, seringkali istilah ini digunakan untuk merujuk kepada antihistamin klasik yang bekerja pada reseptor histamin H1. Antihistamin ini biasanya digunakan untuk mengobati reaksi alergi yang disebabkan oleh tanggapan berlebihan tubuh terhadap alergen (penyebab alergi) sepertiserbuk sari tanaman. Reaksi alergi ini menunjukkan penglepasan histamin dalam jumlah signifikan di tubuh.

FUNGSI DAN EFEK HISTAMIN
Histamin memegang peranan utama pada proses peradangan dan sistem daya tahan tubuh. Efek histamin bagi tubuh yakni :

·         Kontraksi otot-otot polos bronkus, usus dan rahim;

·         Vasodilatasi semua pembuluh sehingga menurunkan tekanan darah;

·         Memperbesar permeabilitas kapiler, yang berakibat edema dan pengembanganmukosa;

·         Memperkuat sekresi kelenjar ludah, air mata dan asam lambung;

·         Stimulasi ujung-ujung saraf sehingga menyebabkan eritema dan gatal-gatal.

 

1  Antagonis H1

Antagonis H1 sering disebut juga antihistamin klasik, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptor H1. Digunakan untuk : alergi, antiemetic, antimabuk, antiparkinson, antibatuk, sedative, antipsikotik, dan anastesi setempat.

Hubungan struktur dan aktifitas antagonis H1 

Turunan etilendiamin
Rumus umum ; Ar(Ar)N-CH2-CH2-N(CH3)2
Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar.
Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin dijelaskan sebagai berikut :

·    Tripelnamain HCl, mempunyaiefek antihistamin sebanding dengan difenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

·    Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

·    Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam sistem heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

bebrapa contoh antihistamin turunan etilendiamin

1.Tripelenamin sitrat USP

Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana , yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil.Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak.Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

2. Tripelenamin Hidroklorida

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya.Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan.Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3. Pirilamin Maleat USP

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat.yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin.Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot.Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

Turunan eter Aminoalkil (Kolamin)

Rumus : Ar(Ar-CH2) CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2 

Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atom C.Kuarterinisasi nitrogen rantai  samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif. Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H1  pada sekresi eksokrin.Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep.Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas pasien yang memerlukan ketahanan mental

Hubungan struktur antagonis H1 turunan ester aminoalkohol
1. Difenhidramin HCl, merupakan antihistamin kuat yang mempunyai efek sedative dan antikolonergik
2. Dimenhidrinat, adalah garam yang terbentuk dari difenhidramin dan 8-kloroteofilin.
3. Karbinoksamin maleat, mengandung satu atom C asimetrik yang mengikat 2 cincin aromatik.
4. Klemasetin fumarat, merupakan antagonis H1 kuat dengan masa kerja panjang.
5. Pipirinhidrinat

Farmakodinamik

Obat diphenhydramine merupakan antihistamin dari kelas eter aminoalkil( kolamin). Diphenhydramine berperan sebagai antagonis reseptor histamin H1.  Diphenhydramine bersaing dengan histamin bebas untuk menepati reseptor histamin terutama H1 terutama disaluran pencernaan, uterus, pembuluh darah besar dan otot bronkus. Ikatan obat diphenhydramine dengan reseptor histamin H1 mengurangi efek negatif yang diakibatkan oleh ikatan histamin bebas dengan reseptor histamin H1 seperti reaksi inflamasi, vasodilatasi, bronkokonstriksi dan edema. Ikatan obat antihistamin H1 dengan reseptor histamin dapat menguirangi faktor transkripsi respon imun NF-kβ melalui fosfolipase C. Jalur sinyal fosfatidilinositol (PIP2) juga dapat mengurangi presentasi antigen dan mengurangi pengeluaran sitokin pro inflamasi dan faktor kemotaksis. Antihistamin juga dapat menurunkan konsentrasi ion kalsium sehingga dapat menstabilkan sel mast sehingga pengeluaran histamin berkurang. Antihistamin generasi pertama seperti diphenhydramine dapat melewati sawar otak dan dapat berikatan dengan reseptor histamin H1 di otak sehingga dapat menyebabkan efek sedasi walaupun berikatan dalam dosis terapeutik.

Farmakokinetik 

Farmakokinetik turunan eter amino alkil (kolamin) yaitu diphenhydramine berupa aspek absorbsi, waktu paruh, distribusi, metabolisme, dan ekskresi nya :

·         Absorbsi

obat diphenhydramine diabsorbsi dengan baik disaluran pencernaan. waktu untuk mencapai konsentrasi plasma puncak sekitar 1-4 jam.

·         Waktu paruh

Obat diphenhydramine waktu paruh eliminasi dari tubuh: 2,4 - 9,3 jam

·         Distribusi

Obat Diphenhydramine didistribusikan secara luas ke seluruh bagian tubuh termasuk sistem saraf pusat. Obat ini dapat berikatan dengan protein plasma (plasma binding protein) 98-99%.

·         Metabolisme

Obat diphenhydramine dimetabolisme terutama dihati. Diphenhidramine dapat dimetabolisme dihati menjadi N-Desmetildiphenhydramine dan dipfenhidramin N-glukoronida.

·         Ekskresi

Obat diphenhydramine diekskresi melalui urin dalam bentuk metabolit walaupun sebagian kecil bisa berbentuk obat utuh. Waktu paruh eliminasi dari tubuh 2,4 - 9,3 jam.

MACAM-MACAM ANTIHISTAMIN

1.       Antihistamin (AH1) non sedatif.

a. Terfenidin
           Merupakan suatu derivat piperidin, struktur kimia. Terfenidin diabsorbsi sangat cepat dan mencapai kadar puncak setelah 1-2 jam pemberian. Mempunyai mula kerja yang cepat dan lama kerja panjang. Obat ini cepat dimetabolisme dan didistribusi luas ke berbagai jaringan tubuh.

b. Astemizol 
            Merupakan derivat piperidin yang dihubungkan dengan cincin benzimidazol, struktur kimia. Astemizol pada pemberian oral kadar puncak dalam darah akandicapai setelah 1 jam pemberian. Mula kerja lambat, lama kerja panjang. Waktu paruh 18-20 hari. Di metabolisme di dalam hati menjadi metabolit aktif dan tidak aktif dan di distriibusi luas keberbagai jaringan tubuh. Metabolitnya diekskresi sangat lambat

c. Mequitazin
            Merupakan suatu derivat fenotiazin. Absorbsinya cepat pada pemberian oral, kadar puncak dalam plasma dicapai setelah 6 jam pemberian.

d. Loratadin 
            Adalah suatu derivat azatadin, Penambahan atom C1 meninggikan potensi dan lama kerja obat loratadin. Absorbsinya cepat. Kadar puncak dicapai setelah 1 jam pemberian. Waktu paruh 8-11 jam, mula kerja sangat cepat dan lama kerja adalah panjang. Matabolitnya yaitu descarboetboxy-loratadin (DCL) bersifat aktif secara farmakologi clan juga tidak ada kumulasi. 

Pertanyaan

1.   Apakah mengonsumsi antihistamin akan mempengaruhi hasil tes darah dan urin ?jika iya mengapa demikian?

2.    Apa efek samping yang sering terjadi pada obat turunan fenotiazin?

3.    Apakah obat Antihistamin aman jika di konsumsi oleh penderita tekanan darah tinggi ?

pertanyaan :

2. Apa potensi yang akan timbul jika antihistamin digunakan dalam jangka panjang?

3. Selain berefek sebagai anti alergi, antihistamin H1 diduga juga memiliki efek anti inflamasi. Jelaskan mengapa antihistamin H1 bisa memiliki efek antiinflamasi?

4. Apakah interaksi yang terjadi jika obat Antihistamin di konsumsi oleh penderita tekanan darah tinggi ?

 

DAFTAR PUSTAKA 

Cartika, Hapolia. 2016. Kimia farmasi. Jakarta.PPSDM Kesehatan.

Kawuri,W.T.,Ratih,D.Y dan Novan,A.S.2019. Efek Antihistamin Ekstrak Daun Jambu Biji (Psidium guajava) pada Tikus Putih (Rattus norvegicus) dengan Diinduksi Ovalbumin. Smart Medical Journal. 2 (1) : 19 – 24.

Siswanto. 2000. Kimia Medisinal jilid 2.Jakarta : Airlangga.